衰老和死亡是人类永恒的挑战,虽然长生不老在可预见的将来都难以实现,但减缓或者逆转衰老是否可能?

上图中的两只小鼠,左边的毛发乌黑浓密,双目明亮,动作轻盈;而右边的毛发斑白稀疏,眼神暗淡,步履蹒跚。若不提前告知,谁也想象不到它们是一对年龄一致的同胞姐妹。

右边的小鼠经历了两年(相当于人类70岁)的自然衰老,而左边的那只在同样的两年里,借助哈佛大学在衰老医学领域的最前沿成果NAD+前体 β-烟酰胺单核甘酸(即NMN),成功使衰老速度降低到自然状态的2/3以下!

这一神奇结果是人类历史上首次仅通过简单外部干预而使两只遗传背景完全相同的动物(相当于人类的同卵双生兄弟/姐妹)获得了完全不同的衰老速度。

当然,无论实验室中的结果如何激动人心,对我们来说最重要的问题还是:这一划时代突破距离我们享用得到的实际产品还有多远?

2018年5月18日,美国生物技术企业Herbalmax在历经数年的成果转化攻关后,首次将此目前已知的经实验确认可显著抑制衰老并延长寿命的科研成果NAD+前体β-烟酰胺单核苷酸(NMN)转化为实际产品Reinvigorator(中文名“瑞维拓”),成为首款通过安全性评估及临床反馈的成熟型NMN产品,并推向市场。这一消息引起了广泛关注,海外的雅虎、Business Insider、MarketWatch,国内的新浪、中国日报等媒体纷纷报道。

然而如前文所言,这听起来是否过于神奇?这要从衰老的本质及相关研究的演进说起。

长期以来,人们一直有一个普遍的错误认识,即衰老是一个不可避免的身体内在程序。但直至目前,并没有明确的证据表明这种基因程序的存在。尽管限制细胞分裂次数的端粒机制的存在似乎支持程序性衰老理论,但然而实际研究表明,细胞衰亡更多是由于DNA损伤而非端粒损失引起的。两大主流衰老理论:体细胞突变理论及线粒体(细胞内的能量工厂)DNA损伤理论的基础均是DNA损伤随年龄增长的积累导致细胞机能和再生能力的丧失。

而且,相比自然突变,外界环境对DNA损伤的影响更为显著,环境污染、药物、辐射等外因都会加快DNA损伤的积累,导致衰老进程的加速。这也是基因相同的同卵双胞胎在不同环境下衰老速度和寿命可以产生极大差异的根本原因。

当细胞核内的DNA损伤积累到一定程度,即会促发细胞的凋亡。而线粒体中的mtDNA损伤达到较高水平则会阻碍ATP生产,即生物能量的供应,这也是造成细胞衰老的重要因素。针对这些DNA损伤,我们的细胞都具有一定的修复能力,并且现有数据已经充分表明寿命长短和DNA修复之间存在显著关系。无论在细胞还是分子水平上,DNA修复能力都是衰老速度的一个重要决定因素。

然而,细胞的DNA修复能力会随着年龄的增加而逐渐降低。因此,揭开这背后的原因便成了抑制和减缓衰老的关键所在。

2013年,一项由哈佛医学院遗传学教授大卫·辛克莱尔实验室进行的研究发现Sirtuins蛋白家族的活性与体内的一种辅酶NAD+密切相关。随后的研究表明,NAD+既是DNA修复系统的重要原料,又是细胞核与线粒体间的关键联络因子。

但是,NAD+的体内合成同样会因DNA损伤的积累而下降。数据显示,NAD+在人体内的含量在30岁后便会急速下降,细胞中NAD+含量的降低会反过来削弱DNA的修复能力,加速DNA损伤的积累,继而导致NAD+的进一步减少,形成衰老越来越快的恶性循环。

因此,通过维持细胞内充足的NAD+来打破这一恶性循环,保持DNA的自我修复能力,使年龄增长带来的DNA损伤得以有效修复,正是抑制衰老的关键。

可是难点在于,NAD+由于分子量过大,无法直接以口服方式摄取至细胞内予以补充。NAD+的补充只有通过摄取分子量较小的NAD+前体物质来实现。接下来的几年间,哈佛大学的辛克莱尔实验室和华盛顿大学的今井真一郎实验室先后独立证实了通过口服摄取一种天然存在于体内的NAD+前体物质——β-烟酰胺单核苷酸(NMN),可以有效提高血液、皮肤、肌肉,心脏,大脑等身体各个器官内的NAD+含量,并显著抑制衰老引起的新陈代谢下降及体重上升。不仅如此,服用NAD+前体物质β-烟酰胺单核苷酸(NMN)的老年动物体内的ATP含量也恢复到了青年动物的水平。

这些发现使NAD+前体物质β-烟酰胺单核苷酸(NMN)迅速成为衰老医学领域的研究焦点,短短几年间已有发表于《细胞》、《自然》、《科学》等权威学术期刊的近百篇论文对NAD+前体NMN的抑制衰老功效及NMN的作用机理进行了详细阐述。

2016-2018年间,哈佛大学、华盛顿大学、日本庆应大学等顶尖科研机构分别从逆转肌肉萎缩、提升体能,抑制衰老引起的认知能力下降,逆转血管死亡、保护心脑血管功能等多个角度对NAD+前体物质NMN的抗衰老效应进行了详细评估。结果一致表明,NAD+前体物质 NMN在抑制衰老方面具有全方位的显著效果。比如在2018年3月发表于《细胞》的最新研究报告中, NAD+前体物质NMN成功逆转了老龄动物的肌肉萎缩和血管死亡,并极大增强了动物的活力,服用NMN的高龄动物体力超过同龄动物60%以上。最令人吃惊的是,口服NMN带来的NAD+回升,可以使与人类相近的实验动物的寿命延长30%以上。

自此,NAD+前体物质——β-烟酰胺单核苷酸(NMN)正式被确认为世界上首种经严谨科学实验证实可以有效逆转并抑制衰老、延长寿命的天然物质。同时,作为一种人体内自然存在的成分,NAD+前体物质NMN在所有实验中均未发现任何毒副作用。

基于NAD+前体物质NMN的DNA修复功效,NASA(美国宇航局)已经于2017年开始研究将NMN相关产品用于保护宇航员免受宇宙射线的伤害。

如此的神奇功效自然引发了各方对NAD+前体物质NMN的强烈关注,然而将NAD+前体NMN产品化却是一项巨大的挑战。最直接的障碍便是NAD+前体NMN生产技术的复杂性导致价格极其昂贵。因此,NMN在过去仅作为科研材料面向研究机构销售,比如德国制药巨头默克旗下的Sigma-Aldrich 对NMN的公开报价为每500毫克10682.10元人民币(2018年6月)。即便按照每月6000毫克的最低有效剂量计算,每人每年服用NMN的成本也将高达156万元人民币。因此,在过去几年中,NMN仅作为一些身份特殊的人以及参与相关研究的科学家才有机会服用的奢侈品而存在。 此外,NMN的吸收效率及稳定性难以控制,对NMN口服产品的配方设计及整个生产流程和储运环境要求极其苛刻。

据了解,将NAD+前体物质NMN产品成功商品化的Herbalmax公司是一家总部位于美国生物技术公司,Herbalmax官方网站显示其公司核心成员大多来自于加州理工学院、哥伦比亚大学、宾夕法尼亚大学、加州大学洛杉矶分校等世界顶尖科研机构。

Herbalmax公司在多年的详尽实验、安全性评估及临床反馈之后推出了首个成熟型NAD+前体NMN衰老抑制剂瑞维拓,NMN的成本得以降低90%,才使得NMN口服产品大规模进入普通高净值人群的消费领域。

2018年起,作为业内首个成熟型NAD+前体NMN抑制衰老产品,瑞维拓被京东、天猫、苏宁等跨境电商平台引入中国市场后随即引发了抢购风潮,长期处于断货边缘,并引发国内保健品厂商的疯狂山寨。

近10年来,以逆转衰老、延长寿命为目标的科技领域风起云涌。据华尔街投行Merrill Lynch预测,NAD+/NMN等延缓人类死亡的相关技术已经成为未来十年最大的投资热点之一。在大型风投资本的推动下,NMN(瑞维拓)已经率先进入了大众消费领域,延寿续命也不再只是富人的专利,考虑到中国人口目前超过75岁的平均预期寿命,全面百岁时代似乎也已经不再遥远。

关键字:β-烟酰胺单核苷酸、NMN、NAD+、瑞维拓、抑制衰老、延长寿命